Valproična kiselina

Valproična kiselina je karboksilna kiselina koja nije u prirodi. Prvi put je sintetiziran 1881. godine i koristi se kao antiepileptik. Ne smije se koristiti trudnicama i dojiljama.

Što je valproična kiselina?

Valproična kiselina je karboksilna kiselina koja nije prirodno prisutna. Karboksilne kiseline su organski spojevi koji imaju jednu ili više karboksi skupina (-COOH). Valproična kiselina i njene soli (tzv. Valproati) koriste se medicinski kao antiepileptički lijekovi (antikonvulzivi). Kemijska formula valproične kiseline je C8H16O2, njena molarna masa je 144,21 g · mol - 1.

Valproična kiselina prvi je sintetizirana 1881. U početku se koristilo kao otapalo za tvari netopljive u vodi. Sinteza valproične kiseline odvija se kroz polazne tvari etil cijanoacetat i dva ekvivalenta 1-bromopropana. Kada se doda natrijev etoksid, ove tvari reagiraju putem aniona enolnog oblika karbonilnog spoja, čime nastaju α, α-dipropilsianooctena kiselina. Cijepanje estera i dekarboksilacija tada se odvijaju u osnovnom okruženju.

Ovi procesi proizvode dipropilacetonitril koji se reakcijom s vodom (hidroliza) može pretvoriti u valproičnu kiselinu. Sinteza malonskog estera je alternativa gore opisanoj sintezi valproične kiseline.

Farmakološki učinak

U terapiji epilepsije koriste se valproati, soli valproične kiseline, koji se u želucu pretvaraju u valproičnu kiselinu. Aplikacija se može odvijati oralno ili intravenski.

Valproična kiselina se apsorbira vrlo brzo, a postoji i vezivanje proteina u plazmi od preko 90%. Valproična kiselina se metabolizira u jetri; manje od 3% aktivne tvari izlučuje se nepromijenjeno u urinu. Poluživot valprojske kiseline u plazmi je 14 sati. Međutim, treba napomenuti da se može smanjiti u kombinaciji s drugim epilepticima.

Učinak valproične kiseline nastaje zbog sposobnosti zatvaranja ionskih kanala u središnjem živčanom sustavu. Zatvaranjem ionskih kanala, ioni više ne mogu ući u stanice i tamo ne mogu pokrenuti nikakav akcijski potencijal. I natrijev i kalcijev ionski kanal utječu na ovaj učinak valproične kiseline. Ova dva ionska kanala odgovorna su za pojačanu pojavu akcijskih potencijala u epilepsiji.

Valproična kiselina također pojačava učinak neurotransmitera GABA inhibirajući razgradnju GABA i istovremeno stimulirajući sintezu GABA. Neurotransmiter GABA dovodi do povećanog priliva kloridnih iona u stanicu, što dovodi do smanjene ekscitabilnosti stanice.

Uz to, valproična kiselina intervenira u epigenetskom sustavu putem acetilacije, što može promijeniti stanice i aktivnost pojedinih gena. Valproična kiselina inhibira enzim histon deacetilazu i tako gubi gustoću DNA ambalaže. Valproična kiselina modulira aktivnost gena putem stupnja acetilacije histona. Taj mehanizam dovodi do nepravilnosti u embrionu, zbog čega se valproična kiselina ne smije primjenjivati ​​u trudnica.

Osim toga, valproična kiselina čini je i mogućim aktivnim sastojkom u terapiji raka jer je regulacija ekspresije gena važan aspekt tumorigeneze. Modulacijom genske aktivnosti, valproična kiselina može ili omogućiti normalnu aktivnost gena uklanjanjem blokada gena ili izazvati staničnu smrt. Ovaj učinak valproične kiseline trenutno se još istražuje.

Primjena i upotreba u medicini

Valproična kiselina koristi se kao antiepileptik. Indiciran je za generalizirane oblike epilepsije, za budnu grandioznu epilepsiju i mioklonsku epilepsiju adolescenata, za bipolarni poremećaj, za psihoze šizofrenskog tipa, za ovisnosti, za terapijsko vatrostalnu depresiju, za profilaksu migrene i za profilaksu klasterskih glavobolja , Valpronska kiselina nije odobrena za posljednja dva područja primjene, iako je učinkovita.

Valproična kiselina može se koristiti kod male djece ako se drugi antiepileptički lijekovi ne mogu koristiti. Nema dovoljno dokaza o koristima za dugotrajnu faznu profilaksu bipolarnog poremećaja, zbog čega za to indikacija nema odobrenja.

Rizici i nuspojave

Valproična kiselina se ne smije primjenjivati ​​u trudnica jer dovodi do deformiteta embrija. Postoje i dokazi da primjena valproične kiseline tijekom trudnoće dovodi do oštećenja kognitiva kod djece. Ovdje su osobito česti problemi verbalnih vještina i pamćenja. Pored toga, djeca često imaju poremećaje u rasponu od autizma do stvarnog autizma. Valproična kiselina se također ne smije koristiti tijekom dojenja.

Tijekom terapije valproičnom kiselinom mogu se pojaviti različite nuspojave. Oni često uključuju svrbež i osipe, glavobolju, vrtoglavicu, nestabilno kretanje i poremećaje vida, gubitak apetita ili povećanje apetita, gubitak ili povećanje težine, pospanost, drhtavicu (tremor), nistagmus (nekontrolirano, ritmičko kretanje organa; obično oči), privremene Gubitak kose, teška i ponekad kobna oštećenja jetre, gubitak sluha, parestezije i poremećaji osjetljivosti, Parkinsonovi poremećaji u kretanju, kao i promjene u krvnoj slici i poremećaji zgrušavanja krvi.

Koncentracija amonijaka u krvi često se povećava. Povremeno se pojave poremećaji u ponašanju, krvarenje, gastrointestinalne tegobe, pleuralni izljev, probavne smetnje, pojačano lučenje sline, povećana koncentracija inzulina u krvi, edemi, zablude, poremećaji menstruacije, privremena oštećenja mozga, koma, upala krvnih žila i kožni osip.

Rijetko se javljaju tinitus, mijelodisplastični sindrom, neaktivna štitnjača, kronična encefalopatija s poremećajima moždane funkcije, jake kožne reakcije, lupusni eritematozus, oštećenje funkcije koštane srži, poremećaji funkcije bubrega (Fanconijev sindrom), hiperacidnost (metabolička acidoza) i vlaženje , Poremećaji u metabolizmu crvenog krvnog pigmenta (porfirija), neplodnost kod muškaraca, povećani testosteron u krvi (kod žena) i cistične promjene u jajnicima te upala usne sluznice.

Moguća je i vrućica, oticanje lica, usta i vrata, limfocitoza, nedostatak biotina u djece, halucinacije, natečene desni i snižena tjelesna temperatura.